Когда великий князь намеревался расторгнуть свой брак с супругой Соломонией из-за ее неплодства, отважный исповедник Максим прислал князю "Главы поучительные к начальствующим правоверных", в которых он убедительно доказал, что положение обязывает князя не покоряться животным страстям. Преподобного Максима заключили в темницу. С того времени начался новый, многострадальный период жизни преподобного. Неточности, обнаруженные в переводах, были вменены преподобному Максиму в вину, как умышленная порча книг. Тяжело было преподобному в темнице, но среди страданий преподобный стяжал и великую милость Божию. К нему явился Ангел и сказал: "Терпи, старец! Этими муками избавишься вечных мук". В темнице преподобный старец написал углем на стене канон Святому Духу, который и ныне читается в Церкви: "Иже манною препитавый Израиля в пустыни древле, и душу мою, Владыко, Духа наполни Всесвятаго, яко да о Нем благоугодно служу Ти выну..."
Через шесть лет преподобного Максима освободили от тюремного заключения и послали под церковным запрещением в Тверь. Там он жил под надзором добродушного епископа Акакия, который милостиво обходился с невинно пострадавшим. Преподобный написал автобиографическое произведение "Мысли, какими инок скорбный, заключенный в темницу, утешал и укреплял себя в терпении". Вот несколько слов из этого яркого сочинения: "Не тужи, не скорби, ниже тоскуй, любезная душа, о том, что страждешь без правды, от коих подобало бы тебе приять все благое, ибо ты пользовала их духовно, предложив им трапезу, исполненную Святаго Духа..." Лишь через двадцать лет пребывания в Твери преподобному разрешили проживать свободно и сняли с него церковное запрещение. Последние годы своей жизни преподобный Максим Грек провел в Троице-Сергиевой Лавре. Ему было уже около 70 лет. Гонения и труды отразились на здоровье преподобного, но дух его был бодр; он продолжал трудиться. Вместе со своим келейником и учеником Нилом преподобный усердно переводил Псалтирь с греческого на славянский язык. Ни гонения, ни заключения не сломили преподобного Максима.
Преподобный преставился 21 января 1556 года. Он погребен у северо-западной стены Духовской церкви Троице-Сергиевой Лавры. Засвидетельствовано немало благодатных проявлений, свершившихся у гробницы преподобного, на которой написаны тропарь и кондак ему. Лик преподобного Максима часто изображается на иконе Собора Радонежских святых.